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        国药准字H20100052

        盐酸米那普仑片

        【药品名称】

        通用名称:盐酸米那普仑片

        英文名称:Milnacipran Hydrochloride Tablets

        汉语拼音:Yansuan Minapulun Pian

        说明书

        【药品名称】

        通用名称:盐酸米那普仑片

        英文名称:Milnacipran Hydrochloride Tablets

        汉语拼音:Yansuan Minapulun Pian

        【成份】

        本品主要成份为盐酸米那普仑,其化学名称:为 (±)-顺式-2-(氨甲基)-NN -二乙基-1-苯基环丙烷基甲酰胺盐酸盐。

        化学结构式:

         

         

         

        分子式:C15H22N2O·HCl

        分子量:282.81

        【性状】

        本品为白色薄膜衣片。除去包衣后显白色或类白色。

        【适应症】

        治疗抑郁症。

        【规格】

        25mg

        【用法用量】

        成人  初始剂量为每日50mg,逐渐增至每日100mg,一日23次,餐后口服。遵照医嘱,可根据年龄和症状适当增减剂量。需要调整剂量时,可参考下表所列肾功能情况进行:

        肌酐清除率(Clcr)(ml/min

        剂量/24小时

        Clcr>=60

        50mg×2

        60> Clcr >=30

        25mg×2

        30> Clcr >=10

        25mg

         

        疗程:

        抗抑郁对症治疗。同所有抗抑郁治疗一样,米那普仑一般在服药13周后才显效。停药时应逐渐减量停药。

        合并其它精神药物治疗:

        治疗初期可合并镇静药和抗焦虑药,以防焦虑症状的出现或加重。然而,抗焦虑药不能避免患者的自杀企图。

        【不良反应】

        不良反应主要出现在服用米那普仑的第一周内,可持续至第二周,随后将逐渐减弱,抑郁症状将改善。不良反应一般较温和,很少需要停止治疗。

        单独用药或与其他精神类药物合用时最常见的不良反应主要是眩晕、出汗、焦虑、发热和排尿困难。需要特别关注的重要不良反应有:

        1) 恶性综合症(Syndrome malin)(发生率不足0.1%):

        呆滞少动,高度的肌肉僵硬,吞咽困难、心动过速、血压变化、出汗等不良反应,继而出现持续发热的恶性综合症。出现这种症状时取停止给药,应采降低体温、补充水分等适当的办法处理”。

        25-羟色胺综合症(发生率不明):

        5-羟色胺综合症出现:激越、神志错乱、出汗、幻觉、反射亢进、肌阵挛、颤栗、

        心动过速、震颤、发热、协调异常等症状时,应停止给药,采取降低体温、补充水分等适当的办法处理。

        3)痉挛(发生率不足0.1%):

        因痉挛而出现异常情况时,应停止给药,采用适当的办法处理。

        4)白细胞减少(发生率不明):

        可能引起白细胞减少,故要随时进行血液检验,一旦发现异常,应停止给药,采用适当

        的办法处理。

        5)重度皮肤损伤(发生率不明):

        可能引起皮肤粘膜眼综合症(Stevens-Johnson综合症)等严重皮肤损伤,故要充分观

        察,一旦有发热、红斑、瘙痒感、眼充血、口腔炎等时,应停止给药,采用适当的办法处理。

        6)抗利尿激素分泌异常综合症(SIADH):

        可能引起低钠血症、低渗透压血症、高钠尿、高张尿、意识障碍等抗利尿激素分泌异常

        综合症,有食欲不振、头痛、嗳气、呕吐、全身疲倦感等症状时,要进行电解质检查,发现异常,则应采取停止给药,限制水分摄取等适当的办法处理。

        7)肝功能障碍、黄疸(发生率不足0.1%):

        由于AST(GOT),ALT(GPT),γ-GPT的上升,可引起肝功能障碍、黄疸,因此要密切观察,

        一旦发现异常,应立即停药,采用适当方法处理。

        一般的不良反应:恶心、呕吐、口干、便秘、震颤、心悸、烦躁不安、头痛、荨麻疹、

        皮疹、斑丘疹或红斑、瘙痒症。

        需提醒患有心血管疾病或同时接受心脏治疗的患者,常见的心血管系统的不良反应可能

        会加重(例如高血压、低血压、体位性低血压、心动过速或心悸)。

        少见的不良反应:

          与其它药物合用时可出现5-羟色胺综合症(参见相互作用);

          转氨酶轻度升高,停药后恢复正常;

          尿潴留(参见使用注意);

          抽搐,特别是有癫痫病史者(参见使用注意);

          睾丸痛,射精障碍。

        罕见的不良反应:

          低钠血症(参见使用注意);

          瘀斑、皮下或粘膜出血(参见使用注意);

        此外,一些不良反应与抑郁症本身有关:

          加重抑郁症的情绪低下状况,可伴有自杀倾向;

          可由情绪低下转为躁狂症状;

          在精神疾病患者可出现谵妄症状;

          阵发性焦虑症状(同时服用精神兴奋性抗抑郁药时)。

        【禁忌】

        绝对禁忌:

          已知对米那普仑过敏者

          非选择性的单胺氧化酶(MAO)抑制剂(如异丙异烟肼),选择性MAO-B抑制剂(如司来吉兰),洋地黄类(如地高辛)和5HT1D激动剂(舒马坦,sumatripta:参照药物相互作用)。

          哺乳期

        相对禁忌:

          肾上腺素、去甲肾上腺素的肠外给药途径,可乐定及同类物、选择性MAO-A抑制剂(如吗氯贝胺、托洛沙酮)(参照注意事项和药物相互作用)。

          排尿困难(主要是前列腺增生患者或其他生殖泌尿功能紊乱患者)。

          妊娠期(参照孕妇及哺乳期妇女用药)

        【注意事项】

        警告:

        临床症状的恶化和自杀风险

        患有抑郁症的成年和儿童患者,无论是否服用抗抑郁药物,他们的抑郁症都有可能恶化,并有可能出现自杀意念和自杀行为以及行为异常变化,这种风险一直会持续到病情发生明显缓解时为止。已知抑郁和某些精神障碍与自杀风险有关,并且这些精神障碍本身为自杀的最强预兆。然而,长期以来一直有这些的担忧:在某些患者的治疗早期,抗抑郁药物可能起着诱导抑郁症状恶化,以及产生自杀意念、行为的作用。抗抑郁药物(SSRIs和其他)短期安慰剂对照研究汇总分析显示,在患有抑郁症(MDD)和其它精神障碍的儿童、青少年和青年(18-24岁)中,与安慰剂相比,抗抑郁药物增加了产生自杀想法和实施自杀行为(自杀意念、行为)的风险。但短期的临床试验没有显示,在年龄大于24岁的成年人中,与安慰剂相比,使用抗抑郁药物会增加自杀意念、行为的风险;在年龄65岁及以上的成年人中,使用抗抑郁药物后,自杀意念、行为的风险有所降低。

        在患有抑郁症、强迫症(OCD)或其它精神障碍的儿童和青少年中进行的安慰剂对照试验(共计24项短期临床试验,9种抗抑郁药物,包括愈4400例患者)和在患有抑郁症或其它精神障碍的成年患者中进行的安慰剂对照试验(共计295项短期临床试验(中位持续时间为2个月),11种抗抑郁药物,愈77000例患者),各种药物引起的自杀意念、行为的风险有很大的差异,但是大部分的药物研究显现出较年轻患者自杀意念、行为风险增加的趋势。在各个不同的适应症中,自杀意念、行为的绝对风险不同,在抑郁症中的绝对风险最高。虽然在各个适应症中的绝对风险有所不同(药物和安慰剂相比),但是,在不同适应症的年龄层中的风险相对稳定。表1提供了风险差异(每1000名患者中药物和安慰剂治疗产生的自杀意念、行为风险差异的例数)。

        1

        年龄范围

        1000名患者中药物和安慰剂治疗产生的自杀意念、行为风险差异的例数

         

        药物与安慰剂相比增加的例数

        <18

        增加14

        18-24

        增加5

         

        药物与安慰剂相比减少的例数

        25-64

        减少1

        65

        减少6

        在儿童临床试验中没有自杀事件发生。在成人临床试验中有自杀事件的发生,但是发生的数量不足以对药物在自杀中的影响做出结论。

        自杀意念、行为的风险在长期用药过程中(如几个月后)是否会延续尚不可知。但是,从在成年抑郁症患者中进行的安慰剂对照的维持治疗临床试验的证据充分显示,使用抗抑郁药物可以延缓抑郁症的复发。

        无论治疗哪种适应症,对接受抗抑郁药物治疗的所有患者,都应当适当监察和密切观察其临床症状恶化、自杀倾向以及行为变化异常情况。尤其在药物最初治疗的数月内,及增加或减少剂量的时候。

        用抗抑郁药物治疗患有抑郁症、其它精神病性障碍的成年和儿童患者时,可以出现下列症状:焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易怒、敌意、攻击性、冲动、静坐不能(精神运动性不安)以及轻症躁狂和躁狂。虽然尚未建立这些症状的出现与抑郁症的恶化和/或自杀冲动的产生之间的因果关系,但注意到了这些症状的出现可能是产生自杀倾向的先兆。

        当患者的抑郁症状持续恶化,出现自杀倾向,或出现可能是抑郁症状恶化或自杀倾向的先兆症状时,应当仔细考虑包括可能中止药物治疗在内的治疗方案调整。如果这些症状是严重的、突发的、或与患者当前症状不符合时更应如此。

        如果决定中止治疗,剂量应当尽快递减,但需意识到突然停药可能会引起某些症状。

        用抗抑郁药物治疗患有抑郁症或其它精神病性或非精神病性障碍的儿童患者时,应当提醒家属以及看护者有必要监察患者是否出现激动、易怒、行为异常变化、其它以上提及的症状以及出现自杀倾向的情况,一旦出现,立即向医疗卫生专业人士汇报这些症状。家属以及看护者应当每日对患者进行以上监察。使用盐酸米那普仑时,处方应当从最小量开始,并配合良好的患者管理,以减少过量用药的危险。

         

        双相情感障碍患者的筛查:

        抑郁发作可能是双相情感障碍的初期表现。一般认为(虽然未通过对照试验明确),单用抗抑郁药物治疗这类发作可能增加具有双相情感障碍危险患者的混合型/躁狂发作的可能性。尚不明确以上提及的症状是否意味着可能出现这种转变。然而,在用抗抑郁药物开始治疗之前,应当对有抑郁症状的患者进行充分的筛查,以确定他们是否具有双相情感障碍的危险;该筛查应当包括自杀家属史,双相情感障碍和抑郁症家属史在内详细的精神病史。应当注意盐酸米那普仑未经批准用于治疗双相情感障碍的抑郁发作。

        治疗初期可出现短时的失眠或烦躁症状,当出现狂躁症状时,应停止米那普仑的治疗,并给予镇静类药物。

        1.  对以下患者要谨慎给药:

        1)排尿困难或有排尿困难病史患者(因为该药具有抑制去肾上腺素再摄取作用,可使病情恶化。)

        2)青光眼,或者眼内压增高者(因为该药具有抑制去甲肾上腺素再摄取作用,可使病情恶化。)

        3)有高血压或心脏疾病的患者(因为该药具有血压升高、心率加快作用,可使病情恶化。)

        4)有肝脏疾病患者(该药在血中可持续维持高浓度。)

        5)有肾脏疾病的患者(国外以肾功能障碍病人进行的体内药代动力学试验时,确认该药在血液中有持续维持高浓度的趋势,故应当适当减量。)

        6)有癫痫等抽搐性疾病或病史的患者(会引起抽搐。)

        7)双相情感障碍患者(有躁狂、自杀企图表现。)

        8)以往有自杀念头、自杀企图的患者,有自杀念头的患者(表现出自杀念头、自杀企图)

        9)有脑器质性损害或协调失调症的患者(使精神症状恶化。)

        10)曾经有过止血障碍的患者慎用,同时服用抗凝剂,影响血小板功能的药物(如非甾体抗炎药,阿司匹林及其他可能增加出血倾向药物)的患者慎用。

        2.重要注意事项

        1)对抑郁症状患者有死亡念头,自杀倾向的,在给药初期及剂量变更时都要密切观察患者状态及病状变化。若有新的自伤、情绪波动、精神运动不稳定的情绪不稳定状况出现时,或发现此类症状有恶化时,应采用停止增加给药剂量,逐渐减量,停药等适当处理方法。

        2)为防止自杀性过量服药,对有自杀倾向的患者,每次处方日数应控制在最低限度。

        3)对自杀念头、自杀企图的风险应充分告知患者家属。指导患者家属要与医生保持密切联系。

        4)因可发生嗜睡、眩晕等症状、所以正在服用本药的患者,不可从事驾驶汽车等有危险性的机械操作。

        【孕妇及哺乳期妇女用药】

        1.对于孕妇或有妊娠可能性的妇女,只有在判断治疗的益处高于危险性时方给药。(大鼠口服给药试验,发现药物在胎仔中的浓度与母体血液中的浓度相同。动物围产期及哺乳期给药试验发现死产率增加。)

        2. 一般对哺乳妇女不要给药,不得已给药时,应停止哺乳。(大鼠口服给药试验,发现乳汁中的浓度是血浆中浓度的三倍。)

        【儿童用药】

        儿童患者用药的安全有效性尚未确立。

        【老年用药】

        老年患者的药代动力学试验表明,血中浓度上升,药物消除有延迟的趋势,故应观察患者状态同时谨慎给药。有报道低血钠、抗利尿激素分泌异常综合征的不良反应主要发生在老年人。

        【药物相互作用】

        1.并用禁忌(不可并用)

        药物名等

        临床症状 处理方法

        机理 危险因子

        单胺氧化酶抑制剂

        如司来吉兰(选择性MAO-B)、异丙异烟肼(非选择性MAO

        和其他的抗抑郁药合并使用,会引起出汗,站立不稳,全身抽搐,异常高热,昏迷等症状。接受单胺氧化酶抑制剂的患者,至少间隔2周后方可以使用本药。如由使用本药改为单胺氧化酶抑制剂时要间隔1周。

        主要为单胺氧化酶抑制剂引起的神经外的胺总量增加及抗抑郁剂引起的单胺类神经末梢的胺再摄取抑制所致。

         

        2.合并使用注意

        药物名等

        临床症状 处理方法

        机理 危险因子

        乙醇

        与其他的抗抑郁药有相互增强作用的报道

        乙醇有中枢神经抑制作用

        中枢神经抑制剂

        巴比妥酸衍生物等

        有相互增强作用的可能性

        机理不明

        降压药

        可乐定等

        有减弱降压药作用的可能,必须充分观察

        该药的去甲肾上腺素再摄取抑制作用

        碳酸锂或其他锂剂

        与其他的抗抑郁药合用时,有发生5-羟色胺综合症的报道。

        机理不明

        5-HT1B/1D受体激动剂

        琥珀酸舒马普坦等

        与其他的抗抑郁药合用时有引起高血压、冠动脉收缩的报道

        因该药对5-羟色胺再摄取有抑制作用,合用时可使5-羟色胺作用增强。

        地高辛

        有报道与地高辛静脉给药并用时,可引起站立性低血压,心动过速。

        机理不明

        肾上腺素

        去甲肾上腺素

        与此类药物(尤其是注射剂)合用时,可增强心血管作用(血压上升等)

        因该药有去甲肾上腺素再摄取抑制作用,合用时可使肾上腺素作用增强。

         

        【药物过量】

        过量使用:

        米那普仑过量使用时可出现超剂量反应,此时,呕吐效应可明显减轻过量服用的危险。

        用量在200mg时可引起恶心、出汗和便秘(发生率>10%

        单药服用用量在800mg1g时主要的症状为:呕吐、呼吸困难(呼吸暂停)和心动过速。

        用量高达1.92.9g,并与其他药物合用时(尤其是苯二氮Adobe Systems类)则可能出现:困倦、高碳酸血症和意识障碍,未见心脏毒性。

        过量服药的处置方法:

        无特效解毒剂。需对症治疗,应尽快采取洗胃、服用活性炭等处置方法,至少持续观察24小时。

        【药理毒理】

        药理作用

        盐酸米那普仑为抗抑郁药,是一种特异性5-HTNE再摄取抑制剂。盐酸米那普仑对大鼠脑内5-HTNE再摄取部位有亲和性,抑制5-HTNE再摄取,增加大鼠脑内细胞外5-HTNE浓度。盐酸米那普仑对大鼠脑内受体和5-HT2受体未见影响。

        动物试验结果显示,盐酸米那普仑能缩短小鼠与大鼠强迫游泳试验“不动”时间,剂量依赖性抑制大鼠条件恐惧应激反应试验的“僵住”行为,拮抗利血平诱导的大鼠体温下降。

        毒理研究

        遗传毒性

        盐酸米那普仑Ames试验、染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。

        生殖毒性

        生育力与早期胚胎发育毒性试验中,大鼠经口给予盐酸米那普仑52080mg/kg,高剂量组服药后出现流涎,中高剂量组体重增长减轻,其他未见异常。胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠经口给予盐酸米那普仑1040150mg/kg,高剂量组动物可见眼睑下垂、俯卧、自发活动减少、阴道出血、腹部和泌尿生殖器周围玷污、流涎及间歇性痉挛,胎仔死亡率增高。低剂量组雌性胎鼠尾短,中剂量组胎仔体重、雌性胎鼠体长、尾长值减低。高剂量组雄性比例升高,外观异常率增加。围产期毒性试验中,5mg/kg以上剂量组母鼠妊娠期体重减轻、黄体数减少,死产率升高,F1代大鼠体重增长缓慢,存活指数降低,下门齿萌出延迟。

        依赖性

        动物试验结果显示,盐酸米那普仑在正常猴未见躯体和心理依赖性的产生。

        【药代动力学】

        尚无中国人的药代研究资料。据文献报道日本人的药代情况如下:

        1.  血中浓度

        1)单次给药

        健康成年男子餐后单次口服盐酸米那普仑12.5100mg (各组n=5)时的血浆中原型药物浓度在23小时后达到最高值,以半衰期约8小时速度渐渐减少,药代动力学参数如下。

        给药量

        Tmax

        (hr)

        Cmax

        (ng/ml)

        T1/2β

        (hr)

        AUC0-24

        (ng·hr/ml)

        12.5mg

        2.0±0.7

        40.8±6.4

        7.9±1.5

        314.2±17.1

        25mg

        2.0±0.0

        74.7±9.4

        8.2±1.0

        601.0±61.6

        50mg

        2.6±1.1

        161.9±25.2

        8.2±1.3

        1253.4±227.1

        100mg

        2.6±0.9

        326.9±64.0

        7.9±1.3

        2532.1±396.2

        Mean±S.D.

        另外,健康老年男性(66-76岁,n=8)餐后单次口服盐酸米那普仑15mg时的血浆中原型药物浓度(AUC)与健康成人男子(n8)比较,明显增加。药代动力学参数如下:

        受试者

        Tmax

        (hr)

        Cmax

        (ng/ml)

        T1/2β

        (hr)

        AUC0-24

        (ng·hr/ml)

        健康老年男性

        3.0±1.2

        45.1±11.4

        9.2±1.7

        455.2±97.6

        健康成人

        2.4±0.5

        39.3±8.1

        7.8±1.1

        344.7±49.5

        Mean±S.D.

        ★:P<0.05(t检验)

        2)多次给药

        健康成年男子(n=4)餐后多次口服盐酸米那普仑25mg12次,给药8天。此时血浆中原型药物的浓度第5天达稳态。末次给药时Cmax为初次给药时的1.4倍、TmaxT1/2β无变化。

        3)饮食的影响

        健康成年男子(n8)于空腹及餐后单次口服给药,检测饮食的影响,结果空腹给药时Cmax 32.3±7.3ng/ml,明显低于餐后给药时Cmax 39.3±8.1ng/mlTmaxT1/2βAUC无明显差异。

        2.  蛋白结合率

        健康成年男子(n=3)餐后单次口服盐酸米那普仑100mg时的血浆蛋白结合率在给药2小时为36.3%,给药9小时为38.5%

        3.  代谢、排泄

        健康成年男子(n=5)餐后单次口服盐酸米那普仑50mg,研究其代谢及排泄情况的结果,血浆及尿中原型药物大量被检出,还存在其他的葡糖醛酸结合物,脱乙基化合物及脱乙基葡糖醛酸结合物。

        在给药后48小时原型药物及代谢物合计约85%由尿中排泄。

        4.  肾功能、肝功能损伤患者的血中浓度<参考外国人的数据>

        肾功能损伤患者(n8)空腹单次口服盐酸米那普仑50mg,血浆浓度比健康成人(n6)高,AUCT1/2β等的药代动力学参数有明显差异。

        受试者

        Tmax

        (hr)

        Cmax

        (ng/ml)

        T1/2β

        (hr)

        AUC0-

         (ng·hr/ml)

        肾功能损伤患者

        1.9±0.6

        190.0±21.8

        15.0±2.4

        3.102±430

        健康成人

        1.9±0.4

        146.7±10.7

        8.3±0.9

        1.363±142

        Mean±S.E.

        ★:P<0.05(t检验)

        肝功能损伤患者(n11)餐后单次口服盐酸米那普仑50mg时的药代动力学参数与健康成人(n6)相比可见,Cmax上升,AUC增加,T1/2β延长,但无显著性差异。

        受试者

        Tmax

        (hr)

        Cmax

        (ng/ml)

        T1/2β

        (hr)

        AUC0-

        (ng·hr/ml)

        肝功能损伤患者

        2.7±1.4

        170±60

        10.0±3.1

        1.902±688

        健康成人

        2.0±0.9

        135±18

        8.3±1.7

        1.360±296

        Mean±S.D.

        文献报道西方人的药代情况为:

        吸收:

        米那普仑口服吸收良好。以游离状态吸收的占85%,其吸收不受进食影响。

        于口服2小时后达血浆峰浓度(Cmax)。单次给药50mg时,血浆峰浓度为120ng/ml。当剂量升至200mg时其血浆峰浓度成比例增长。

        与单次给药相比,重复给药2-3天后,达稳态浓度,此时血浆药物浓度升至Cmax70%~100%(Cmax216ng/ml)。

        个体差异很小。

        分布:

        血浆蛋白结合率很低(13%),且不饱和。米那普仑的分布容积约为5L/kg,整体清除率为40L/h1/2药物由肾脏清除,其余药物经肾外途径清除。

        生物转化:

        米那普仑的代谢物大部分与葡萄糖醛酸结合,也存在少量活性代谢产物,但无临床意义。

        排泄:

        米那普仑血浆半衰期约为8小时,大部分经肾脏排泄(给药剂量的90%),同时伴有原型药物经肾小管分泌。重复给药时,米那普仑需停药2-3天后,才能经体内全部消除。

        危险人群:

          肝功能不全:在肝功能不全患者。米那普仑的药代参数没有明显改变。

          肾功能不全:在肾功能不全患者,米那普仑的排泄将根据肾功能状况成比例的延长。

          65岁以上患者:米那普仑的药代参数在老年西方人没有明显改变,但在日本老年人AUC有明显改变,因此应慎重考虑因年龄因素引起的肾功能变化和药代形式的变化。

        【贮藏】

        密封保存。

        【包装】

        药用复合膜包装,每盒14片、每盒28片、每盒100片。

        【有效期】24个月。

        【执行标准】 YBH01632010

        【批准文号】 国药准字H20100052

        【生产企业】

        企业名称:上海现代制药股份有限公司

        生产地址:上海市浦东新区建陆路378

        邮政编码:200137

        电话号码: 400-820-8212021-58482215

        传真号码: 021-62510985021-58482215

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